Anemia é uma complicação comum em pacientes portadores de câncer. Está relacionada não somente à neoplasia, mas também ao próprio tratamento quimio-radioterápico.
“O Papel do Ferro Intravenoso na Prevenção da Anemia Associada a
Quimioterapia em Mulheres em Tratamento Neoadjuvante ou Adjuvante
para o Câncer de Mama: Ensaio Clínico Randomizado”.
Introdução
Anemia é uma complicação comum em pacientes portadores de câncer. Está
relacionada não somente à neoplasia, mas também ao próprio tratamento
quimio-radioterápico. A anemia resulta em uma série de sintomas que podem
influenciar o estado físico e funcional dos pacientes, interferindo negativamente no
tratamento e qualidade de vida dos mesmos. Além disso, os níveis de hemoglobina
(Hb) estão relacionados com desfechos de tratamento e sobrevida em pacientes
com inúmeros tipos de câncer. Os sintomas relacionados à anemia são diversos,
dentre eles, citam-se palpitação, fadiga, dispnéia, náusea, depressão, disfunção
cognitiva. 1,2
Dois grandes estudos avaliaram a epidemiologia da anemia em pacientes
com câncer. O ECAS foi um grande estudo prospectivo com 15.367 portadores de
câncer em qualquer estádio e tratamento, conduzido entre 2001-2002.
Aproximadamente 40% dos pacientes apresentavam níveis de Hb menores do que
12 g/dL e até 75% dos pacientes em tratamento quimioterápico desenvolveram
anemia em um intervalo de 6 meses. 3 Os fatores que mais se relacionaram ao
desenvolvimento de anemia foram os níveis basais de Hb, sítio do tumor primário,
esquemas contendo platinas, sexo feminino, idade avançada e baixo performance
status. Um dado interessante é que apenas 40% dos pacientes receberam
tratamento para anemia, sendo 17.4% tratados com eritropoietina, 15% receberam
transfusão sanguínea e apenas 6.5% foram tratados com ferro. O ACT foi um
estudo retrospectivo observacional com 2.192 pacientes com câncer e Hb < 11 g/dL,
conduzido entre 2005 e 2007. 4 Avaliou os padrões de tratamento para anemia na
população e sua eficácia. Foi detectado um maior número de pacientes tratados
para anemia (68.3%) comparado ao estudo anterior. Transfusões sanguíneas foram
efetuadas em 19.4% e 32.8% receberam suplementação de ferro. Os agentes
estimuladores da eritropoiese foram utilizados em 62.2% dos pacientes, sendo
capazes de elevar os níveis de hemoglobina em 1.34 g/dL.
As diferenças encontradas na proporção de pacientes tratados para anemia,
assim como o emprego das modalidades terapêuticas refletem o crescimento da
importância deste tópico no manejo dos pacientes oncológicos, impactando na
qualidade de vida e tratamento destes pacientes.
A duração e a gravidade da anemia parecem estar relacionadas ao tipo de
câncer, extensão da doença e capacidade mielosupressiva da quimioterapia. Em
mulheres portadoras de câncer de mama metastático, a incidência de anemia varia
de 6% até 98%, 5 entretanto pouca informação existe sobre mulheres em tratamento
adjuvante.
Um estudo com 310 pacientes portadoras de câncer de mama estadio II e III
operadas e submetidas a tratamento quimioterápico com doxorrubina e
ciclofosfamida demonstrou que 88.3% das pacientes com valores de hemoglobina
normais desenvolviam algum grau de anemia após 4 ciclos. 6 Outro estudo avaliou
um número menor de pacientes, e das 135 mulheres tratadas com antraciclinas
62.4% desenvolviam anemia. 7
Inicialmente, os agentes estimuladores de eritropoiese (AAE) foram utilizados
para correção de anemia em pacientes com insuficiência renal crônica. Diversos
estudos demonstraram o benefício destes agentes também em pacientes com
câncer, tanto em aumentar os níveis de hemoglobina quanto em reduzir a
necessidade de transfusões sanguíneas. Entretanto, há atualmente na comunidade
médica um questionamento sobre a segurança destes agentes em virtude de alguns
estudos mais recentes terem demonstrado impacto negativo no controle do câncer e
mortalidade, além de efeitos colaterais importantes como trombose, como descrito
abaixo.
Sem dúvida, os AEE são capazes de melhorar os parâmetros hematológicos
na grande maioria dos pacientes anêmicos com câncer. Uma revisão sistemática
com 57 estudos num total de 9353 pacientes com câncer demonstrou que o
tratamento com AEE foi capaz de reduzir a necessidade de transfusão sanguínea
em 36%, além de aumentar a taxa de resposta hematológica definida como
aumento de Hb >2g/dL. 8,9 Uma revisão sistemática avaliou as diferentes terapias
farmacológicas disponíveis no tratamento da fadiga relacionada ao câncer. A
análise de dez estudos com eritropoetina envolvendo 2226 pacientes portadores de
câncer em quimioterapia e Hb <12 g/dL demonstrou uma redução significativa nos
sintomas de fadiga relacionadas ao câncer (p=0.008). O mesmo pode ser
demonstrado com o uso de darbepoetina em 4 estudos totalizando 964 pacientes
(p=0.05). 10
A ASCO (American Society of Clinical Oncology) recomenda o uso de
fatores estimuladores de eritropoiese (eritropoetina e darbepoetina) quando os
níveis de hemoglobina atingem valores inferiores a 10 g/dL durante o tratamento
quimioterápico de neoplasia metastática; quando os valores estão entre 10 g/dL e
12 g/dL, o uso destes fatores depende dos sintomas e comorbidades apresentadas
pelo paciente. 11 Entretanto novos estudos questionam a segurança do uso de
fatores de estimuladores de eritropoiese em pacientes com câncer. O FDA, após
análise dos resultados do Estudo Amgen 20010103 em março de 2007, lançou um
alerta de forte recomendação contra o uso dos fatores estimuladores de eritropoiese
em pacientes com câncer sem tratamento quimio ou radioterápico. 12
Os riscos de morte e eventos tromboembólicos (TE) foram avaliados em uma
meta-análise publicada por Bennett et al. em 2008. 13 Um total de 13.611 pacientes
de 51 estudos de fase 3 foram analisados para sobrevida e 8172 pacientes de 38
estudos foram avaliados quanto ao risco de TE. Foi demonstrado um aumento de
risco de TE (RR 1.57 (IC 1.31-1.87) ) e no risco de morte global (HR 1.10, IC
1.01-1.20; p=0.03); Oito estudos, identificados em alertas de segurança do FDA,
individualmente mostraram aumento na taxa de progressão e morte, 12,14-20 . Em 2009,
foi publicada a maior meta-análise com dados individuais dos pacientes num total de
13933 pacientes de 53 estudos. 21 O uso do AEE foi associado a um aumento no
risco de morte durante o período ativo do estudo de 17% (p=0.003) e da mortalidade
geral de 6% (p=0.046).
Além dos problemas clínicos causados diretamente pela anemia ou seu
tratamento com AEE, existem os aspectos econômicos. Pacientes com câncer
portadores de anemia tem custos médicos diretos que são 50 a 70% superiores aos
custos de pacientes com câncer sem anemia. 22,23 No Brasil, a eritropoetina é
considerada medicação de alto custo. Dos recursos do governo federal alocados
para a assistência farmacêutica, mais de um terço é destinado aos medicamentos
excepcionais. Em 2008, o investimento do governo federal este montante chegou a
1.98 bilhões de reais. Aproximadamente um terço deste total é destinado a cinco
medicações imiglucerase, eritropoietina, interferon peguilado, interferon-alfa e
imunoglobulina. Também é importante ressaltar que a hemotransfusão, além do
custo elevado, pode estar relacionada com aumento do risco de eventos
trombóticos e aumento de mortalidade em pacientes com câncer. Outros riscos que
devem ser destacados são: reação transfusional, transmissão de doenças e
sobrecarga circulatória.
Torna-se então imperativo buscar novas medidas terapêuticas para controle e
correção de anemia relacionada ao câncer. Dentre as opções que estão sendo cada
vez mais investigadas na literatura está o uso do ferro.
Um dos mecanismos mais importantes da eritropoiese ineficaz é a alteração
no metabolismo do ferro. A deficiência de ferro pode ocorrer rapidamente em
pacientes com câncer devido a perdas sanguíneas diversas ou ingestão e absorção
inadequada de ferro pelo trato digestivo. Ocorre também uma “deficiência funcional”
decorrente da uma retenção de ferro nos macrófagos e diminuição de ferro
disponível para a eritropoiese, apesar de estoques adequados de ferro no sistema
reticuloendotelial. 24
A proteína de fase aguda hepicidina é considerada atualmente a principal
responsável nesta alteração do metabolismo do ferro, pois leva à diminuição da
absorção intestinal do ferro e da liberação de ferro pelos macrófagos. 25 Citocinas
liberadas em processos inflamatórios, principalmente IL-6, são capazes de
aumentar a produção de hepicidina com consequente diminuição no ferro
circulante. 26 Diversos estudos revelaram que a quimioterapia eleva a produção de
citocinas inflamatórias, dentre elas IL-6. 27 Além das conseqüências acima citadas,
outra implicação é a baixa biodisponibilidade do ferro administrado por via oral em
pacientes com câncer.
Devido às alterações metabólicas do ferro e à baixa aderência ao uso de ferro
oral, a administração de ferro EV na oncologia clínica tem sido cada vez mais
estudada.
Seis estudos randomizados avaliaram o benefício da administração de ferro
endovenoso associada ao uso de AEE. Em 2004, Auerbach et al. avaliou o uso ferro
associado a EPO em 157 pacientes portadores de câncer em quimioterapia e que
possuíam Hb ≤10.5 g/dL associado a ferritina sérica ≤ 200 ng/dL ou SAT ≤ 19%. O
aumento dos níveis de hemoglobina foram maiores nos pacientes que receberam
ferro, principalmente na forma endovenosa (p<0.02), além deste grupo apresentar
uma melhora significativa na qualidade de vida. 28 Em outro estudo, 187 pacientes
em quimioterapia e com ferritina sérica ≥ 100 ng/dL ou SAT ≥ 15% foram
randomizados à EPO sem ferro, com ferro oral ou com ferro EV. O aumento dos
níveis de Hb ≥ 2g/dL ocorreu em mais pacientes que receberam ferro EV (73%) do
que ferro oral (46%, p<0.01) ou sem ferro (41%, p<0.003). 29 Um pequeno estudo
randomizado com 67 pacientes portadores de doença linfoproliferativa e Hb entre 9
e 11 g/dL também foi capaz de demonstrar aumento na resposta dos níveis de Hb
com uso de ferro parenteral, além de reduzir a necessidade de EPO total. 30
Bastit et al. randomizou 396 pacientes portadores de neoplasias não
mielóides em quimioterapia e Hb < 11 g/dL para darbepoetina com ou sem ferro EV.
A taxa de resposta hematológica determinada por Hb ≥ 12g/dL ou aumento de Hb ≥
2 g/dL foi estatisticamente maior com uso da combinação das drogas, (86% versus
73%, p=0.11); houve também redução na necessidade de transfusão sanguínea. 31
Um importante estudo avaliou o papel do ferro EV associado a estimuladores de
AEE em pacientes sem deficiência de ferro. Cento e quarenta e nove pacientes com
tumores sólidos em quimioterapia e Hb ≤ 11g/d, porém ferritina sérica ≥100 ng/mL e
SAT ≥ 20%, foram randomizados para AEE com ou sem fero EV. Foi possível
demonstrar um melhor incremento na resposta hematológica (76.7% versus 61.8%,
p=0.495) utilizado o tratamento combinado. 32 Estes dados foram confirmados por
um trabalho apresentado na ESMO 2008 que também demonstrou uma maior
elevação dos níveis de hemoglobina quando associado ferro EV com AEE, mesmo
em pacientes sem deficiência de ferro. 33
A proposta deste estudo é avaliar se reposição de ferro endovenoso pode
contrapor estas alterações metabólicas existentes durante o tratamento
quimioterápico, aumentando o ferro circulante disponível para produção de novas
hemácias, evitando assim o desenvolvimento de anemia, sem administração de
AEE. Para isto, selecionamos um grupo homogêneo de pacientes que são mulheres
com câncer de mama operadas e candidatas a realizar um tipo específico de
tratamento, reduzindo a possibilidade de outros fatores associados a anemia do
câncer influenciarem a avaliação da resposta, como sangramentos, efeitos
mielotóxicos diversos dos quimioterápicos, presença de metástases ósseas,
diferentes tipos de câncer. A escolha desta população específica de pacientes
oncológicos se deve ao fato de pacientes com câncer de mama inicial tenderem a
ser extremamente saudáveis, raramente apresentando anemia por outros fatores,
muito menos por doença crônica. Entretanto, demonstrar que o uso de ferro EV
como agente único pode ser eficaz na redução da incidência de anemia induzida por
quimioterapia é um conceito novo, que pode vir a ser aplicado para qualquer
paciente oncológico, inclusive na doença metastática
O único tratamento atualmente disponível, exceto hemotransfusão, é o uso de
AEE (eritropoietina e darbepoetina), que como mencionado anteriormente,
apresenta efeitos colaterais potencialmente graves como aumento do risco de
trombose e aumento do risco de morte por progressão de doença. O uso do ferro
endovenoso isolado como tratamento e prevenção da anemia poderia tornar-se uma
nova arma terapêutica, com menor custo, a ser empregada no combate de uma
complicação tão freqüente nos pacientes com câncer e que muito reduz a qualidade
de vida dos mesmos.
Objetivos
Objetivo primário
Avaliar a efetividade da suplementação endovenosa de ferro na prevenção de
anemia em pacientes em tratamento quimioterápico neoadjuvante ou adjuvante do
câncer de mama, de acordo com a mediana dos níveis de Hb após tratamento.
Objetivo secundário
Avaliar a efetividade do ferro na redução da necessidade de uso de
eritropoetina e transfusão sanguínea
Materiais e Métodos
População
A população do estudo foi composta por mulheres maiores que 18 anos
portadoras de câncer de mama localizado, submetidas a tratamento neoadjuvante
ou adjuvante com quimioterapia. Apresentavam nível de hemoglobina dentro da
normalidade (>12 g/dL), funções renal e hepática adequadas, níveis normais de
ácido fólico e vitamina B12.
Foram excluídas as pacientes que apresentavam sobrecarga de ferro definido
como ferritina >800 μg/L e saturação de transferrina >40%, que estivessem grávidas
ou amamentando, história de infecção ativa ou sangramento ativo, exceto
menstruação, história de HIV ou HVB ou HVC em atividade; problemas psiquiátricos
impeditivos de ótima aderência; participação em qualquer outro estudo clínico
concomitante. Não foi permitido o uso de qualquer suplemento oral contendo ferro
dentre os componentes.
Este estudo foi conduzido de acordo com a última revisão da Declaração de
Helsinque e foi aprovado pela Comissão de Ética para Análises e Projetos de
Pesquisa (CAPPesq) da Diretoria Clínica do HCFMUSP, em assembleia realizada
no dia 16 de setembro de 2009, sob protocolo de número 0543/09.
Todos os pacientes participantes assinaram o termo de consentimento livre
esclarecido, redigido de acordo com as recomendações da Resolução n o 196 de 10
de outubro de 1996 do Conselho Nacional de Saúde.
Tratamento
Este foi um estudo prospectivo, randomizado, controlado, aberto. Todas as
pacientes foram submetidas a um screening inicial até 7 dias antes do tratamento.
As informações de base incluíram características da paciente e regime
quimioterápico proposto. Os testes laboratoriais realizados antes do tratamento
incluíram hemograma completo, enzimas hepáticas (TGO, TGP), função renal
(uréia, creatinina), níveis séricos de ferro, ferritina, saturação de transferrina,
capacidade de saturação de transferrina, ácido fólico, vitamina B12 e a fração
imatura de reticulócitos.
As pacientes elegíveis foram submetidas a qualquer dos esquemas abaixo
descritos:
● AC ( doxorrubicina, 60 mg/m² EV e ciclofosfamida, 600 mg/m² EV, ambos
no D1), administrados a cada 14 ou 21 dias. As pacientes que recebessem
quimioterapia a cada 14 dias (dose densa) deveriam receber o G-CSF 300
mcg subcutâneo por 7 a 10 dias iniciando no segundo dia após a
quimioterapia. Seguido ou não de paclitaxel semanal (inclusive em
combinação com trastuzumabe, em pacientes com tumores Her2 positivos)
● FAC (5-FU, 500 mg/m² EV, doxorrubicina, 50 mg/m² EV, ciclofosfamida, 500
mg/m²) EV, todos no D1, a cada 21 dias
● FEC100 (5-FU, 500 mg/m² EV, epirrubicina, 100 mg/m² EV, ciclofosfamida,
500 mg/m²) EV, todos no D1, a cada 21 dias
● TAC (docetaxel, 75 mg/m² EV, doxorrubicina, 50 mg/m² EV e ciclofosfamida,
500 mg/m² EV, todos no D1, a cada 21 dias) com suporte de pegfilgrastim,
dose única de 6 mg SC no D2 (caso não disponível, G-CSF, 300 mcg SC do
D2 ao D14 ou duração conforme prática institucional) associado a
ciprofloxacina, 500 mg VO de 12/12 h do D5 ao D14)
● TC (ciclofosfamida, 600 mg/m² e docetaxel, 75 mg/m²) EV, todos no D1, a
cada 21 dias com ou sem suporte de fator de crescimento
● TCH (docetaxel, 75 mg/m² EV, carboplatina, AUC 6 EV e trastuzumabe, 8
mg/kg EV (durante 90 min, como dose de ataque no primeiro ciclo e depois 6
mg/kg EV com cada ciclo), todos no D1, a cada 21 dias
● CMF clássico (ciclofosfamida, 100 mg/m² VO do D1 ao D14, metotrexato, 40
mg/m² EV nos D1 e D8 e 5-FU, 600 mg/m² EV nos D1 e D8), a cada 28 dias
● CMF EV simplificado (ciclofosfamida, 600 mg/m² EV, metotrexato, 40 mg/m²
EV, 5-FU, 600 mg/m² EV), todos no D1, a cada 21 dias
● CMF EV clássico (ciclofosfamida, 600 mg/m² EV, metotrexato, 40 mg/m² EV,
5-FU, 600 mg/m² EV), todos no D1 e D8, a cada 28 dias
Todos os dados foram coletados durante os 4 primeiros ciclos de tratamento
de qualquer um dos esquemas acima citados. A continuação do tratamento com
taxanos ou mais do que 4 ciclos ficou a critério do investigador (para o CMF EV
clássico, cada ciclo consistiu em D1 + D8 cada 28 dias).
As pacientes foram randomizadas 1:1 para administração de 200 mg de ferro
EV com quimioterapia (braço do ferro EV) ou somente quimioterapia (braço
controle). A randomização foi estratificada e feita por médico independente que não
conhecia as pacientes. Os critérios de estratificação foram status menopausal,
níveis séricos de ferritina maior ou menor do que 100 μg/L e esquema
quimioterápico a ser utilizado (dose densa ou três semanas).
O ferro endovenoso foi administrado na forma de sacarato de hidróxido férrico
(nome comercial Noripurum®), dose única de 200 mg (2 ampolas), num total de 4
doses. Para as pacientes que receberam antraciclinas, o ferro endovenoso foi
administrado nas 24-48 horas seguintes a cada ciclo de quimioterapia; para o
regimes sem antraciclinas, o ferro endovenoso foi administrado no mesmo dia da
quimioterapia. Este esquema de tratamento diferenciado foi adotado
considerando-se a hipótese de aumento do risco de dano cardíaco em caso de
administração do ferro EV no mesmo dia da doxorrubicina.
O hemograma completo foi repetido antes de cada ciclo e ao final do
tratamento. A dosagem de ferro sérico, ferritina, saturação de transferrina,
capacidade de saturação de transferrina, e a fração imatura de reticulócitos foram
repetidos ao final do estudo (4 ciclos).
Análise Estatística
As pacientes foram divididas em dois grupos (Com Ferro e Sem Ferro).
Para cumprir os objetivos propostos no projeto, foram realizadas
comparações entre os grupos em relação a cada uma das variáveis.
Para comparar os grupos em relação às variáveis qualitativas foi realizado o
teste Qui-quadrado ou, quando necessário, o teste Exato de Fisher ou da Razão de
Verossimilhança e para comparar os grupos em relação às variáveis quantitativas
foi realizado o teste t-Student ou, quando necessário, o teste de Mann-Whitney.
Para comparar variáveis quantitativas no tempo e por grupo foi utilizado o
modelo de análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas, considerando os
fatores tempo e grupo.
Foi considerado um nível de significância de 5% (p-valor ≤ 0,05).
Resultados
O presente estudo foi conduzido entre maio de 2010 a setembro de 2015, no
Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Foram randomizadas 44
pacientes (com ferro 21 e sem ferro 23), porém 1 paciente do grupo tratamento foi
excluída. Realizou apenas o primeiro ciclo de quimioterapia adjuvante e saiu do
protocolo por ter suspendido o esquema de tratamento devido a toxicidade limitante.
As características das pacientes foram similares entre os dois grupos. A idade
mediana das pacientes foi de 53 anos no grupo com ferro e de 49 anos no grupo
controle. Em ambos os grupos, o estadiamento clínico II foi o mais frequente e o
esquema de quimioterapia que as pacientes foram mais comumente foram os
baseados em antraciclinas (39,3% das pacientes no grupo com ferro e 62,9% das
pacientes do grupo controle).
Todos os parâmetros iniciais de hemoglobina, hematócrito, hemácias,
funções hepática e renal, ferro sérico, saturação de transferrina, capacidade de
saturação de transferrina, ácido fólico e vitamina B12, se encontravam dentro dos
valores normais de referência. Houve alteração (queda) da Hb inicial em 70% das
pacientes do grupo com ferro e em 82,6% nas pacientes sem ferro (p=0,473). No
entanto, mesmo tendo ocorrendo a queda da Hb, o nível mais baixo registrado foi de
9,4 (grupo do ferro), não sendo necessária transfusão sanguínea ou AEE em
nenhum dos casos. Além disso, não foi reportado diferenças entre os grupos quanto
à presença de sintomas relatados pelas pacientes.
O evento adverso mais comumente observado foi náusea Graus I e II, 37% vs
39% e 37% vs 22%, nos grupos com ferro e sem ferro, respectivamente. Houve 11
casos de neutropenia Grau III e IV, sendo que 63,63% das pacientes receberam o
esquema AC-T como tratamento. Em nenhuma das toxicidades relatadas houve
diferença estatisticamente significante entre os grupos. Três pacientes
apresentaram reação infusional, duas delas estavam no braço controle (sem ferro) e
receberam tratamento com esquema TC, tendo sido consideradas, portanto,
relacionadas ao agente quimioterápico. A terceira paciente fazia parte do grupo do
ferro, recebeu quimioterapia com CMF e relatou angina durante a infusão do
5-fluoruracil. O tratamento quimioterápico desta paciente foi descontinuado e a
mesma foi excluída do estudo. Portanto, consideramos não ter havido reações
infusionais relacionadas ao produto investigacional.
Embora a coleta de dado de QoL tenha sido um objetivo secundário no
planejamento do estudo, ao longo do tempo, por dificuldades logísticas, mas
também por termos estimado uma baixa probabilidade de estes dados gerarem
informações consistentes, especialmente em um estudo tão pequeno realizado em
pacientes em tão boas condições clínicas, optou-se por não se continuar estas
coletas. Dessa forma, os resultados não serão analisados. O mesmo aconteceu
com o objetivo secundário de realização de biomarcadores – acabamos avaliando
que não seria custo-efetivo realizá-los, devido ao baixo número de eventos
disponíveis para análise.
As medidas de Hb se diferenciaram ao longo do tempo, independentemente
do grupo, isto é, independentemente do grupo, a medida de Hb inicial é
significativamente maior do que as medidas de Hb pós C1, pós C2, pós C3 e pós C4
e a medida de Hb pós C1 é significativamente maior do que as medidas de Hb pós
C2, pós C3 e pós C4.
Discussão
O presente estudo, do nosso conhecimento, é inédito na literatura, pois
avaliou o uso do ferro endovenoso em pacientes em estádio inicial de câncer de
mama, sem anemia, como tentativa de prevenir a queda da hemoglobina. Dessa
forma, com a escolha de uma população tão seleta, acreditamos ter limitado o
efeito confundidor potencial de outros fatores tão comuns em pacientes
oncológicos, como performance status pobre, comorbidades, e entender de
maneira mais pura o papel do ferro EV na prevenção especificamente da AAQ.
Como primeiro estudo desenhado para avaliação do uso do ferro EV em
pacientes sem anemia em tratamento com quimioterapia (neo)adjuvante, não
encontramos amparo na literatura que sugerisse o melhor esquema de
administração do ferro EV. Poucos estudos do uso isolado de ferro EV em
pacientes anêmicas, utilizaram doses semanais desta medicação, aventando o
questionamento se o esquema proposto neste estudo possa não ter sido capaz
de sobrepor alguma deficiência funcional do ferro. Outro limitante foi devido as
condições sócio-econômicas da população analisada, visto que muitas pacientes
declinaram da participação no estudo por residirem muito longe do hospital, e,
por vezes, em outros municípios). Isso provavelmente levou a um aumento
progressivo de pacientes participantes recebendo quimioterapia não baseada em
antracíclicos (que podia ser administrada no mesmo dia da quimioterapia). À luz
dos conhecimentos atuais, poderíamos ter estratificado a população conforme o
nível sérico da hepicidina, mas, na época que o estudo foi concebido, estes
dados não estavam tão claros, e dosagem deste marcador talvez não fosse
viável sem uma fonte de financiamento específica. No entanto, apesar da queda
gradual do Hb após cada ciclo de tratamento quimioterápico, uma paciente
evoluiu após C4 de quimioterapia com anemia moderada. Assim, a anemia na
população estudada não foi um sinal que levou a interrupção prematura do
tratamento, nem a piora dos sintomas. A escolha de pacientes com câncer de
mama inicial em tratamento quimioterápico (neo)adjuvante foi acertada no
sentido de excluir fatores de confusão (outras causas de anemia que não a
quimioterapia), mas, ao mesmo tempo, resultou numa baixa taxa de eventos
(desenvolvimento de anemia) em ambos os braços, o que pode em parte
explicar a ausência de redução estatisticamente significativa de anemia com o
uso de ferro EV. Um exemplo extremo disso é o fato de nenhuma paciente no
estudo ter necessitado transfusão de concentrado de hemácias ou uso de AEE.
Outras razões que podem ter contribuído para o estudo não ter atingido seu
desfecho incluem o esquema / dosagem de ferro EV empregada, ausência de
seleção de pacientes baseada em níveis séricos de hepicidina e estratificação de
pacientes exclusivamente no cenário neoadjuvante (no qual podemos ter anemia
relacionada a doença). No entanto, nosso estudo mostrou uma tendência a
menor desenvolvimento de anemia no braço experimental, algo que pode
merecer mais investigação clínica, talvez numa outra população oncológica que
acumule mais eventos para análise, ou eventualmente num estudo de maior
porte.
De maneira geral, o tratamento com ferro EV não apresentou eventos
adversos significativos quando comparado ao grupo controle, especialmente no
que diz respeito a efeitos adversos de grau 3 ou 4, que foram raros nos dois
grupos.
Referências
1. Ludwig H, Strasser K: Symptomatology of anemia. Semin Oncol 28:7-14, 2001
2. Pujade-Lauraine E, Gascon P: The burden of anaemia in patients with cancer.
Oncology 67 Suppl 1:1-4, 2004
3. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al: The European Cancer Anaemia
Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the
prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J
Cancer 40:2293-306, 2004
4. Ludwing H, Aapro M, Bokemeyer C, et al: Treatment patterns and outcomes in
the management of anaemia in cancer patients in Europe: Findings from the
Anaemia Cancer Treatment (ACT) study. Eur J Cancer :Epub ahead of print,
2009
5. Groopman JE, Itri LM: Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and
treatment. J Natl Cancer Inst 91:1616-34, 1999
6. Kirshner J, Hatch M, Hennessy DD, et al: Anemia in stage II and III breast
cancer patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide
chemotherapy. Oncologist 9:25-32, 2004
7. Denison U, Baumann J, Peters-Engl C, et al: Incidence of anaemia in breast
cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat
79:347-53, 2003
8. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al: Recombinant human erythropoietins
and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353
patients. J Natl Cancer Inst 98:708-14, 2006
9. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al: Erythropoietin or darbepoetin for
patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 3:CD003407, 2006
10. Minton O, Richardson A, Sharpe M, et al: A systematic review and
meta-analysis of the pharmacological treatment of cancer-related fatigue. J Natl
Cancer Inst 100:1155-66, 2008
11. Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL, et al: Use of epoetin and darbepoetin in
patients with cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American
Society of Hematology clinical practice guideline update. J Clin Oncol
26:132-49, 2008
12. Smith RE, Jr., Aapro MS, Ludwig H, et al: Darbepoetin alpha for the treatment
of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or
radiotherapy: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled study. J Clin Oncol 26:1040-50, 2008
13. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, et al: Venous thromboembolism and
mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin
administration for the treatment of cancer-associated anemia. Jama
299:914-24, 2008
14. Henke M, Laszig R, Rube C, et al: Erythropoietin to treat head and neck cancer
patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 362:1255-60, 2003
15. Hedenus M, Adriansson M, San Miguel J, et al: Efficacy and safety of
darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a
randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haemato l
122:394-403, 2003
16. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al: Maintaining normal
hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with
metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J
Clin Oncol 23:5960-72, 2005
17. Wright JR, Ung YC, Julian JA, et al: Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with
disease-related anemia. J Clin Oncol 25:1027-32, 2007
18. Overgaard J, Hoff C, Sand Hansen H, et al: Randomized study of the
importance of novel erythropoiesis stimulating protein (Aranesp) for the effect of
radiotherapy in patients with primary squamous cell carcinoma of the head and
neck (HNSCC): the Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 10
randomized trial. Eur J Cancer 5 (6):7, 2007
19. Thomas G, Ali S, Hoebers FJ, et al: Phase III trial to evaluate the efficacy of
maintaining hemoglobin levels above 12.0 g/dL with erythropoietin vs above
10.0 g/dL without erythropoietin in anemic patients receiving concurrent
radiation and cisplatin for cervical cancer. Gynecol Oncol 108:317-25, 2008
20. FDA Briefing Document. May 10, 2007: Oncologic Drugs Advisory Committee.
Continuting reassessment of the risks of erythropoiesis-stimulating agents
(ESAs) administered for the treatment of anemia associated with cancer
chemotherapy.
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4301b2-02-FDA.pdf .
21. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al: Recombinant human
erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a
meta-analysis of randomised trials. Lancet 373:1532-42, 2009
22. Lyman GH, Berndt ER, Kallich JD, et al: The economic burden of anemia in
cancer patients receiving chemotherapy. Value Health 8:149-56, 2005
23. Nissenson AR, Wade S, Goodnough T, et al: Economic burden of anemia in an
insured population. J Manag Care Pharm 11:565-74, 2005
24. Theurl I, Mattle V, Seifert M, et al: Dysregulated monocyte iron homeostasis
and erythropoietin formation in patients with anemia of chronic disease. Blood
107:4142-8, 2006
25. Ganz T: Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of
inflammation. Blood 102:783-8, 2003
26. Truksa J, Peng H, Lee P, et al: Different regulatory elements are required for
response of hepcidin to interleukin-6 and bone morphogenetic proteins 4 and 9.
Br J Haematol 139:138-47, 2007
27. Chen YM, Whang-Peng J, Liu JM, et al: Serum cytokine level fluctuations in
chemotherapy-induced myelosuppression. Jpn J Clin Oncol 26:18-23, 1996
28. Auerbach M, Ballard H, Trout JR, et al: Intravenous iron optimizes the response
to recombinant human erythropoietin in cancer patients with
chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J
Clin Oncol 22:1301-7, 2004
29. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, et al: Intravenous ferric gluconate
significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in
anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 12:231-42,
2007
30. Hedenus M, Birgegard G, Nasman P, et al: Addition of intravenous iron to
epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose
requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a
randomized multicenter study. Leukemia 21:627-32, 2007
31. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S, et al: Randomized, multicenter, controlled
trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every
3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced
anemia. J Clin Oncol 26:1611-8, 2008
32. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S, et al: Randomized trial of intravenous iron
supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron
deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol 26:1619-25, 2008
33. Auerbach M, Silberstein T, Webb T, et al: Darbepoetin alfa (da) 500mcg or
300mcg once every three weeks (q3w) with or without iron in patients (pts) with
chemotherapy-induced anemia (CIA). Annals of Oncology 19 (suppl
8):viii1–viii4, 2008